1-(1Н-пиразол-1-ил)етанон CAS 10199-64-1

Пиразолът е π-излишен ароматен хетероцикъл. Реакциите на електрофилно заместване възникват предимно в позиция 4, а нуклеофилните атаки в позиции 3 и 5.

Пиразолите, разнообразно заместени с ароматни и хетероароматни групи, притежават множество биологични активности, което ги прави особено интересни. ние ще проучим тази еволюция и ще представим методите, които обикновено се използват за достъп до заместени пиразоли, тоест:

Циклокондензация на хидразин и подобни производни с карбонилни системи.
Диполярни циклоприсъединявания.
Многокомпонентни реакции.
Циклокондензация на хидразин и неговите производни върху 1,3-дифункционални системи
Водещият метод, използван за получаване на заместени пиразоли, е реакция на циклокондензация между подходящ хидразин, действащ като бидентатен нуклеофил и въглеродна единица като 1,3-дикарбонилно съединение, 1,3-дикарбонилни производни или , -ненаситен кетон.

От 1,3-Дикетони
Циклокондензацията на 1,3-дикарбонилните съединения с хидразиновите производни е прост и бърз подход за получаване на многократно заместени пиразоли. Първият синтез на заместени пиразоли е извършен през 1883 г. от Knorr et al. който реагира -дикетон 1 с хидразинови производни, за да даде два региоизомера 2 и 3.

Наистина, авторите са открили, че циклокондензацията на арил хидрохлорид хидразин с 1,3-дикетони в апротонни диполярни разтворители дава по-добри резултати, отколкото в полярните протонни разтворители (като етанол), обикновено използвани за този тип реакция. След оптимизиране на условията, добавянето на разтвор на HCl 10 N към амидния разтворител (DMF, NMP, DMAc) или урея (DMPU, TMU) прави възможно увеличаването на добивите чрез ускоряване на етапите на дехидратация. Така циклокондензацията на дикетоните с хидразин протича при стайна температура в N,N-диметилацетамид, в кисела среда, за да се получат съответните пиразоли с добри добиви и добра региоселективност.

Кондензацията на различни арилхидразини с 4,4,4-трифлуоро-1-арилбутан-1,3-дикетони 9 дава два изомера 11, 12 с добиви 74–77%. Получената селективност е от порядъка на 98:2 в полза на изомер 11. За сравнение, реакциите, проведени при конвенционални условия в етанол, при стайна температура, дават еквимоларни смеси на региоизомерите. Въпреки това се наблюдава загуба на контрол върху региоселективността, когато CF3 групата се замени с CH3 или CHF2. И накрая, кондензациите на арил хидразини с 1,3-дикетони 13, които са {{20}}заместени с алкилова група, дават тризаместените пиразоли 14 и 15 при 79–89% добиви и региоселективност по-голяма от 99,8:0,2 в полза на изомера 15 във всички случаи.

От ацетиленови кетони
Реакцията на циклокондензация на хидразинови производни 17 върху ацетиленови кетони 16 за образуване на пиразоли е известна от повече от 100 години. Въпреки това, реакцията отново води до смес от два региоизомера 18 и 19.

Диацетилен кетоните 20 реагират с фенилхидразин 5 в етанол, за да дадат два региоизомерни пиразола 21 и 22. Когато се използва фенилхидразин, се получава смес от регио-изомери 21/22 в приблизително съотношение 3:2. Когато хидразин хидратът е използван като нуклеофил, само региоизомер 21 е изолиран, вероятно поради водородна връзка към групата на етиловия естер.

Разликата в региоселективността, наблюдавана при използване на метилхидразин (съотношение 27/28=93:3 до 97:3) или арилхидразин (съотношение 28/27=87:13 до 99:1), се обяснява с факта, че азотът, носещ метилова група, е много по-нуклеофилен и ще реагира чрез присъединяване на Michael към тройната връзка на ацетиленовата кетон, последван от вътрешномолекулно образуване на имин. В случай на хидразин, заместен с арилова група, първичният амин е най-нуклеофилният и ще реагира върху тройната връзка, последвано от атака на вторичния амин върху карбонила.

От винилови кетони
Реакцията на циклокондензация между ,-етиленов кетон и хидразиново производно води до синтеза на пиразолини, които след окисляване осигуряват пиразоловия пръстен.

Кондензацията на , -етиленов кетон 29 с р-(4-(трет-бутил)фенил)хидразин 30 в присъствието на меден трифлат и 1-бутил-3-метилимидазолиев хексафлуорофосфат [bmim] (PF6) като катализатори, за достъп до пиразолин 31. Съответният 1,3,5-тризаместен пиразол 32 се получава след окисление in situ на този пиразолин. Реакционният протокол дава 1,3,5-триарилпиразоли с добри добиви (около 82%) чрез добавяне в един съд – циклокондензация между халкони и арилхидразини и окислително ароматизиране без изискването за допълнителен окислителен реагент. Катализаторът може да се използва повторно повече от четири цикъла без голяма загуба на каталитична активност.

Синтезът на 3,5-диарил-1Н-пиразоли от реакцията -арилхалкони 33 с водороден пероксид, която дава епоксиди 34. След това добавянето на хидразин хидрат дава пиразолинови междинни съединения 35, чиято дехидратация дава желаното 3 ,5-диарил-1Н-пиразоли 36.